Studio
energetico di neuroni a dopamina chiarisce aspetti del Parkinson
LORENZO L. BORGIA
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXII – 13 dicembre 2025.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste
e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il cervello da un punto di
vista metabolico presenta alcune caratteristiche che lo distinguono dagli altri
organi del corpo, in quanto i neuroni a riposo presentano già un alto livello
di processi metabolici e, quando si attivano, manifestano un bisogno di rapida
conversione di fonti di carbonio in ATP, nella quantità necessaria e sufficiente
allo svolgimento di funzioni che vanno dal controllo vegetativo al pensiero
astratto. Questa peculiarità ne fa un organo “metabolicamente vulnerabile”, e
lo studio di questa potenziale vulnerabilità costituisce una parte
significativa della ricerca sulle malattie del cervello.
I neuroni dopaminergici
della substantia nigra del mesencefalo sono particolarmente indagati come
cellule nervose maggiormente sensibili alle perturbazioni metaboliche, in
quanto una loro particolare sub-popolazione, ossia quella della pars compacta della substantia nigra, è la prima ad
andare incontro al processo neurodegenerativo nella malattia di Parkinson. A
questo proposito non ci sembra superfluo sottolineare che, indipendentemente
dai meccanismi patologici accertati e dai processi eziopatogenetici ancora
oggetto di lavori di ricerca, da lungo tempo si segue la pista del deficit
bioenergetico mesencefalico quale causa della sede prioritaria e
prevalente del danno[1].
Negli studi sul metabolismo
dei neuroni dopaminergici cerebrali tradizionalmente si partiva da una
distinzione fisiologica paradigmatica, ossia quella tra cellula nervosa e
cellula muscolare. Nel muscolo striato l’omeostasi energetica in varie
condizioni è ottenuta, in parte, grazie alla capacità delle fibrocellule muscolari
striate di impiegare efficientemente come riserva energetica il glicogeno, la
cui conversione in ATP è sotto un importante sistema di regolazione ormonale.
Nelle cellule nervose, la mancanza di granuli di glicogeno facilmente
rilevabili all’osservazione microscopica, aveva sollevato dubbi sulla
praticabilità dell’utilizzo del glicogeno per fare fronte alle necessità e,
dunque, sul reale impiego di questa via metabolica in un modo simile a quello
di altre cellule accumulatrici dell’omopolisaccaride. Tuttavia, si è sempre
saputo che i neuroni del sistema nervoso centrale esprimono abbondantemente gli
enzimi regolatori fondamentali per le vie biochimiche sia di glicogenolisi sia
di glicogenosintesi.
In un nuovo studio, Camilla Pulido, Mattew S. Gentry e Timoty A. Ryan hanno accertato il meccanismo di controllo
della disponibilità di glicogeno nei neuroni dopaminergici mesencefalici e, su
questa base, sono pervenuti ad acquisizioni rilevanti per la neuropatologia
della malattia di Parkinson.
(Pulido C. et al., Neuromodulatory
control of energy reserves in dopaminergic neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub
ahead of print doi: 10.1073/pnas.2523019122, 2025).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Biochemistry and Biophysics, Weill
Cornell Medicine, New York, NY (USA); Aligning Science Across Parkinson’s
Collaborative Research Network, Chevy Chase, MD (USA); Department of
Biochemistry and Molecular Biology, University of Florida, Gainesville, FL
(USA).
Ricordiamo alcune nozioni
neuropatologiche relative alla malattia di Parkinson: è un processo
neurodegenerativo progressivo, tradizionalmente classificato come malattia dei
nuclei della base telencefalica (“gangli basali”), patologicamente
caratterizzata dalla presenza di corpi di Lewy (costituiti da α-sinucleina)
in neuroni dopaminergici degeneranti della parte compatta della sostanza
nera mesencefalica. Nella fase che precede i sintomi motori (rigidità cerea
con tremore a riposo – c. d. “paralisi agitante” – flessione del busto in
avanti, passo ridotto e rapido, ecc.) si possono osservare segni patologici (corpi
di Lewy) nel tronco encefalico, nel bulbo olfattivo e nel sistema nervoso
gastroenterico. I segni clinici patognomonici della malattia si rendono
evidenti quando si è già perso il 70% della dopamina striatale, corrispondente
alla morte cellulare del 50% dei neuroni dopaminergici della pars compacta della substantia nigra.
Le forme genetiche pure della
malattia non superano mai il 10% del totale in tutte le stime epidemiologiche,
dunque le cosiddette forme sporadiche – ossia causate da interazione tra
fattori genetici e ambientali – costituiscono più del 90% di tutti i casi.
Camilla Pulido, Mattew S. Gentry e Timoty
A. Ryan hanno dimostrato che i neuroni mesencefalici hanno un attivo
metabolismo del glicogeno che può supportare la funzione sinaptica durante lo stress
metabolico. Ma, soprattutto, hanno rilevato che l’accesso al glicogeno è
attivamente gestito dalla neuromodulazione locale. Su questa base si può
fornire una potenziale spiegazione del perché differenti sub-tipi neuronici
presentano un grado diverso di vulnerabilità per lo stress metabolico,
e perché nella malattia di Parkinson i neuroni dopaminergici degenerano più
rapidamente quando la perdita della segnalazione dopaminergica li priva del
carburante di riserva.
Ma
consideriamo più in dettaglio lo sviluppo dello studio.
Esplorando
la possibilità dell’uso del glicogeno da parte dei neuroni dopaminergici
mesencefalici per fare fronte alle esigenze dinamiche dell’omeostasi
energetica, considerata anche l’espressione degli enzimi principali per il
metabolismo del glicogeno, i tre ricercatori hanno innanzitutto accertato che,
nelle cellule primarie segnalanti mediante dopamina, la disponibilità del
glicogeno è sotto il controllo degli autorecettori della dopamina.
In tal
modo la dopamina stessa fornisce un segnale per l’accumulo
del glicogeno.
L’osservazione
sperimentale ha consentito di stabilire che, quando nel neurone sono presenti dei
depositi di glicogeno, l’utilizzo di questa fonte di energia fornisce
una straordinaria resistenza alla funzione dei terminali assonici
dopaminici in condizioni ipo-metaboliche estreme. Al contrario, la perdita
di questo segnale metabolico derivato dalla dopamina, o l’impossibilità di
accedere alle riserve di glicogeno rende vulnerabilissimi gli stessi terminali
assonici, in quanto divenuti ipersensibili alla deprivazione di
carburante.
L’insieme
dei dati emersi dallo studio indica che i neuroni dopaminergici mesencefalici
possono usare un segnale extracellulare per regolare il metabolismo locale, e
suggerisce che la perdita di secrezione dopaminica può rendere le cellule nervose
dopaminergiche particolarmente soggette alla neurodegenerazione causata dallo stress
metabolico.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Lorenzo L. Borgia
BM&L-13 dicembre 2025
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Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Da tempo è noto che nella
malattia di Parkinson sono interessate altre sedi precoci, oltre la canonica
localizzazione nigro-striatale, quali il bulbo olfattivo, varie formazioni
troncoencefaliche e il sistema nervoso del tratto gastrointestinale. Nelle fasi
più avanzate della progressione neurodegenerativa sono interessate numerose
altre aree, incluse regioni della corteccia cerebrale.